1． 1 健康受试者定义
美国食品药品监督管理局( Food and Drug Administration，FDA) 建议申请人，招募的受试者应年满 18 周岁，且在年龄、性别和种族方面能代表一般人群［9］。欧洲药品管理局( European Medicines Agency，EMA) 提出为减少与产品间差异无关的变异性，通常应在健康受试者中进行 BE 研究，并将健康受试者体内模型外推至批准使用药物的其他人群［10］。原国家食品药品监督管理总局( China Food and Drug Administration，CFDA) 指出，对于一般药物，推荐采用两制剂、单次给药、交叉试验设计，并招募一定数量的 具 有 年 龄、性别代表效力的健康受试者［11］。上述法规都指出，出于对受试者的伦理保护，研究药物存在安全隐患时不选择健康受试者。除此之外，一般的 BE 研究都应招募健康受试者，但都未对健康受试者做出明确定义。
笔者汇总、比对了各组织、机构对于“健康受试者”的定义( Tab． 1) ，发现其与“健康”定义不同，世 界 卫 生 组 织 ( World Health Organization，WHO) 从身体、心理、社会关系、道德四个方面对“健康”做出定义，而“健康受试者”的定义可归纳为: 不以治疗获益为目的参加临床实验，健康状况良好、无与研究药物相关疾病的受试者。但出于受试者伦理保护，在实际临床试验中不能简单地照搬定义招募健康受试者，需要制定科学、合理、具体、可行的纳排标准。
1． 2 一般纳排标准
FDA 颁布的仿制药生物等效性研究指南指出，要在进行安全性评价后，根据性别、年龄、种族等对健康受试者进行选择［9］。WHO 指出应将参与试验受试者的权利、安全和福祉放在首位，在各个试验中予以优先考虑，通过分析大量测试结果( 包括血清生物化学和血液学)评估受试者的入选资格。EMA 对受试者的年龄、BMI 做出要求，并提出要根据研究药物的治疗类别和安全性设计相应的实验室检查、病史调查和体格检查［10］。原 CFDA 在规定检测类型外，还建议排除标准应主要基于安全性方面的考虑，并对餐后、女性和特殊人群受试者的纳入做出了相关规定［11］。
德国非营利性应用人类药理学协会( AGAHeV) 在法国的 BIA10-2474 试验的悲剧［18-19］发生后，联合制药行业相关者讨论，并得出一份行业认可的 关 于 BE 试验健康受试者纳入标准共识( Tab． 2) 。
对比国内外临床试验，纳入标准通常还包括:年龄、体质量、血生化检测、尿液分析、病史询问、知情同意、依从性评价等( Tab． 3) 。
排除标准一般包括: 药物影响、疾病影响、血液容量变化、饮食影响、过敏影响、生活习惯影响、依从性影响、代谢酶基因型( Tab． 4) 。
1． 3 辅助纳排标准
一些辅助检查如胸部 X 光检查、腹部超声检查等，因其灵敏度低，对判断健康状况帮助不大，故而仅被应用于特定临床试验。例如，加拿大卫生部建议，在高肺结核发病率地区开展的临床试验中，对筛选的健康受试者应在常规检查的基础上，加入结核菌素试验或血浆检查［20］。此外 BE 研究还要考虑试验结果的准确性及对 特殊群体的保护，针对女性［21-22］、老年人［23］、儿童［24］等不同受试者群体制定相应的纳排标准。针对“职业试药人”［23］，还应关注同一受试者两次参与临床试验的间隔，以减少短时间内接受大剂量药物对受试者造成的影响。
1． 4 考虑药物特殊性的纳排标准
一些药物的作用机制特点会加重受试者的某些轻微异常健康状况，使受试者承受不必要的风险。对此，要结合说明书、已报告的不良反应制定考虑药物作用特点的特殊排除标准( Tab． 5) 。对于抗肿瘤药物等毒性相对较大的药物，则建议入选拟适用的患者受试者。
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筛败率原因分析与降低方法讨论
2． 1 降低筛败率的意义
筛败率指筛选失败例数在筛选总人数中所占的比例。BE 试验受试者筛选失败影响因素主要为: 不符合纳入标准或符合排除标准; 临床医生对于纳排标准的理解和执行; 受试者来源; 地域因素等［25-27］。那么如何在符合相关要求、保证受试者筛选质量的前提下，尽可能地降低筛败率呢?
WHO 思考了这个问题，提出一般不应纳入健康检测结果超出预定正常值范围的受试者。在极少数情况下，尽管受试者的检测结果超出了预定正常范围，但经临床判别后仍被纳入的，要如实记录临床判别依据。在实际临床试验中，对于实验室检测结果超出预设正常范围的情况，要从医学角度和药物试验角度综合判断，以评价其是否有临床意义，指导健康受试者的筛选［28］。
何为异常值的临床意义? 事实上，预设的参考值是正常人群中绝大多数人的平均数值，具有一定统计学上的参考意义，但不应作为评价是否健康的唯一标准［16］。除了样品的采集、贮存、运输、处理等内在的分析变异和技术错误，受试者自身的变异和个体间变异也会影响实验室检测结果: 天门冬氨酸氨基转移酶( AST) 水平异常可能由采样多样性引起。运动或肌肉损伤会引起血清肌酐( CK) 水平升高［29］。单一检测指标异常是否有临床意义，要结合其他化验、检测结果综合考虑，此外对于异常值的再次检测、是否为一过性异常数据也是判断临床意义 的 重要参考［28，30-31］。
2． 2 筛败率降低方法分析
2． 2． 1 种族差异
不同种族间，CK 水平异常的发生率存在差异。非裔群体 CK 水平显著高于其他种族群体，如果严格按照预设的 CK 范围纳排，可能降低非裔受试者的比例，而综合血压、血脂检测结果判断将减少这种情况的发生［32］。种族差异给国际多中心 BE 研究的设计与实施带来了挑战，尽管生物等效性研究多为单中心、小范围临床试验，但随着国际多中心临床研究的发展，筛选失败比例中种族差异的影响也需要引起监管者与申办者的重视。
2． 2． 2 疾病影响
一些安全性参数异常由间歇性疾病( 如普通感冒) 引起，在判断检测结果是否具有临床意义时，应综合考虑受试者的疾病背景。对于甲状腺功能异常的受试者，应当进行TSH( 促甲状腺激素) 水平检测，以平衡甲状腺功能异常对心率和脉搏率的影响; 对于甲状腺功能正常的受试者，在确定超声心电图和血压检测结果正常后，可适当放宽预设的心率正常范围。对于吉尔伯特综合征患者，应在临床背景下解释胆红素值，因为即使检测值超过正常上限( upperlimit of normal，ULN) 的 50% ，也不一定具有临床意义［18］。
2． 2． 3 受试者差异
一项 24 小时的动态心脏检测( ACM) 中只有 13% 的受试者保持了正常的窦性心律［33-34］，提示临床试验设计者在心电图检查( ECG) 中加入对于检测时长的要求，以减少受试者差异对检测结果的影响。窦性心动过缓在健康受试者中并不罕见，可由迷走神经张力的生理变化、昼夜交替、食物的摄入等因素引起［25］。年龄也是筛败率的重要影响因素，受试者筛选失败比例与受试者年龄呈正相关，其中 31 ～ 40 周岁的受试者的筛败率与整体筛败率水平相当［35］。不同受试者的丙氨酸氨基转移酶( ALT) 、总胆红素、白细胞水平差异很大，而这些差异往往与年龄、BMI 和性别相关。此外，年龄、性别、BMI 的差别还可被用来解释血压检测结果的异常，而如果根据正态分布的值校准血压标准，以均值 ±1． 96倍的标准差替代血压正常范围，低舒张压( DBP) 异常的发生率将明显降低［36］。
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总结与讨论
本文围绕健康受试者的伦理保护，通过归纳人体生物等效性研究中健康受试者定义及纳排标准，讨论受试者筛选失败的影响因素，初步提出了在保证药物符合国家规范要求的前提下，提高生物等效性研究中健康受试者筛选效率的思路，旨在为制定更加科学合理的纳排标准、降低受试者面对的风险、降低生物等效性试验筛败率提供参考。
参考文献
详见 中国临床药理学与治疗学
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